Atheroskleroseentstehung und frühe metabolische Veränderungen bei Adipositas

STYJOBS (STYrian Juvenile OBesity Study)
Weltweit und vor allem in den westlichen Industriestaaten (USA, EU) nehmen Übergewicht und Fettsucht (Adipositas) massiv zu. Nach aktuellen Zahlen der WHO gibt es derzeit mehr als eine Milliarde (!) übergewichtiger Menschen weltweit, wobei davon ca. 300 Millionen krankhaft fettsüchtig sind. Kinder und Jugendliche sind besonders betroffen. Laut International Obesity Task Force sind derzeit weltweit ca. 155 Millionen Schulkinder übergewichtig, 30 bis 45 Millionen haben Adipositas (Fettsucht).Die gefährlichsten Folgen der Adipositas sind Typ 2 "Alters"-Diabetes und Atherosklerose, eine schleichende, entzündliche Gefäßerkrankung. Die Atherosklerose ist die Hauptursache für Herzinfarkt und Schlaganfall, "Killer Nummer 1", in der westlichen Welt. Aber auch Krebserkrankungen kommen bei Übergewicht vermehrt vor.
Um dieser Entwicklung entgegen zu wirken wurde am Klinischen Institut für medizinische und chemische Labordiagnostik vom Forschungsteam um Harald Mangge das STYJOBS-Konzept entwickelt. Nachdem eine nachhaltige Beeinflussung von Adipositas und problematischem Lebensstil in der Frühphase dieser Erkrankung die besten Erfolgsaussichten hat, konzentrieren wir uns bei unseren Aktivitäten auf Jugendliche und Erwachsene mittleren Lebensalters. Dieses Projekt wird vom Zukunftsfonds Steiermark, der Fachabteilung 8a der steiermärkischen Landesregierung und vom Bundesministerium für Gesundheit und Frauen gefördert.
 
Folgende Ziele werden verfolgt
Erarbeitung individueller Risikoprofile in der Frühphase der Adipositas (5.- 45.Lebensjahr).
Hierfür wird ein breites Spektrum von Labordaten (Routinelabor, Biomarker, Molekulargenetik, Lipide), das individuelle Fettverteilungsmuster (Lipometrie), Frühveränderungen des Gefäßsystems (Karotissonographie) und Lebensstil- sowie sonstige klinische Eckdaten (z.B. BMI der Eltern, Geburtsgewicht) in einer elektronischen Datenbank erfasst. Mit mehr als 300 Variablen pro Proband wird eine hohe Datendichte erreicht (STYJOBS-Datenbank).
Auf diese umfassende Datengrundlage aufbauend wurden unter Bezugnahme auf individuelle Risikoprofile therapeutische Interventionen (STYJOBS-Intervention 2006, STYJOBS-Extension) durchgeführt und evaluiert. STYJOBS-Extension addressiert unter anderem besonders den "Sucht"-Faktor bei Adipositas.
Weiters wird eine Biomaterial Ressource (Serum/Plasma/DNA/RNA) von adipösen und normalgewichtigen Probanden (Alter 5. - 45. Lebensjahr) aufgebaut. Um molekulargenetische Zusammenhänge bei Adipositas besser zu verstehen werden auch die Eltern der adipösen jugendlichen Probanden in die Untersuchungen miteinbezogen. Dies soll auch als Basis für den Start-up internationaler Kooperationen, z.B. Regionenvergleich innerhalb der EU, dienen (Benchmarking), oder Erstellung von genetischen "Landkarten" ermöglichen, um das individuell unterschiedliche Folgeerkrankungsrisiko bei Adipositas besser zu verstehen (STYJOBS-Biobank). Aktuell wird mit der Abteilung für Kinder und Jugendheilkunde (Vorstand: Prof.Dr.W.Sperl, Ass.Dr.D.Weghuber) der Paracelsus Landesuniversitätsklinik Salzburg ein Kooperationsprojekt zur Untersuchung des Energiestoffwechsels bei Adipositas bearbeitet (Titel: Mitochondrial DNA Variations in Obese children and adolescents).
 
STYJOBS Datenbank - aktueller Status
Es wurden bisher 380 adipöse Probanden (Alter: 5-40 Jahre, BMI > 95.Perzentile) sowie 224 alters- und geschlechtsangepasste Kontrollen untersucht. Die Kohortengröße von STYJOBS wird auf 1000 Probanden erweitert - damit soll diese Datenbank eine der umfangreichsten Ressourcen zur Erforschung von Frühveränderungen bei Adipositas werden. Forschungsschwerpunkte sind:
  • Präatherosklerose und Entzündungsaktivierung
  • Metabolische Frühveränderungen (Insulinresistenz, Fettleber)
  • Gestörte Adipokinbalance (Fokus: Adiponectin, Adiponectinsubfraktionen)
  • Fettgewebstopographie und metabolische Risikoprofile
  • Suchtfaktoren und Intervention
Mittels eines an der Medizinischen Universität Graz entwickelten und patentierten optischen Messsystems (LIPOMETER, Europäisches Patent EP: 0516251, Reinhard Möller, Renate Horejsi) wird eine Lipometrie bei allen Probanden durchgeführt. Die Korrelation der Lipometrie mit Sonographiedaten, Lipid- und Biomarkerprofilen ermöglicht die Erkennung von neuen Hochrisikoprofilen.
Ein wichtiger Schwerpunkt von STYJOBS ist die Untersuchung von Adipokinen - hormonähnlichen Substanzen, die vom Fettgewebe gebildet werden. Diese Botenstoffe steuern essentielle Regelkreisläufe im Körper. Im Rahmen von STYJOBS wurde bisher vor allem Adiponektin untersucht. Interessanterweise wird dieses, für die Gefäßgesundheit essentielle Produkt der Fettzellen, bei adipösen Menschen vermindert produziert. Die STYJOBS Untersuchungen ergaben interessanterweise, dass die Adiponektinverminderung mehr von der Fettverteilung als vom Körpergewicht (bzw. BMI) beeinflusst wird.
Aktuelle Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass Adiponectin sich aus unterschiedlichen Subfraktionen zusammensetzt (Hochmolekulares HMW-, niedermolekulares LMW - Adiponectin). Diese Subfraktionen scheinen unterschiedliche biologische Funktionen zu besitzen. Wir konnten kürzlich erstmals bei adipösen Jugendlichen zeigen, dass ein erhöhtes LMW-, sowie ein erniedrigtes HMW-Adiponection mit Stammfettsucht und vermehrten präatherosklerotischen Veränderungen einher geht (Mangge et al Atherosclerosis, 2008).
 
Pulblic Health Aspekte von STYJOBS
Die Aktivitäten tragen zu einer effektiven Prävention für Herzinfarkt, Schlaganfall und Zuckerkrankheit bei. Weiters sollen die Ursachen für die weltweite Epidemie der Fettleibigkeit besser verstanden werden, um Übergewichtigen ein erfolgreicheres nachhaltiges Abnehmen zu ermöglichen.
Die Prävention von Herzinfarkt, Schlaganfall und Zuckerkrankheit führt zu einer enormen finanziellen Entlastung des Gesundheitssystems. Der Angriffspunkt in der Frühphase der Stoffwechsel- und Gefäßveränderungen bei jungen Menschen ist besonders wichtig, weil die biologischen Systeme noch nachhaltig beeinflussbar sind.
 
Ausgewählte Publikationen der letzten Jahre
Mangge H, Almer G, Haj-Yahya S, Grandits N, Gasser R, Pilz S, Möller R, Horejsi R (2008). Nuchal thickness of subcutaneous adipose tissue is tightly associated with an increased LMW/total adiponectin ratio in obese juveniles. Atherosclerosis 2008, in press.
 
Mangge H, Almer G, Haj-Yahya S, Grandits N, Gasser R, Pilz S, Möller R, Horejsi R (2008). Preatherosclerosis and adiponectin subfractions in obese adolescents. Obesity 2008, in press.
 
Harald Mangge, Stefan Pilz, Samih Haj-Yahya, Gunter Almer. Uric acid indicates a high cardiovascular risk profile but is not closely associated with insulin resistance in obese adolescents. Diabetes Care Apr;31(4):e21, 2008
 
Murr C, Winklhofer-Roob BM, Schroecksnadel K, Maritschnegg M, Mangge H, Böhm BO, Winkelmann BR, März W, Fuchs D. Inverse association between serum concentrations of neopterin and antioxidants in patients with and without angiographic coronary artery disease. Atherosclerosis. 2008 May 15.
 
Gruber HJ, Mayer C, Meinitzer A, Almer G, Horejsi R, Möller R, Gasser R, Pilz S, März W, Truschnig-Wilders M, Mangge H. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) is tightly correlated with growth in juveniles without an association to obesity related disorders. Exp Clin Endocrinol Diabetes 116: 1-5, 2008
 
Moeller R, Horejsi R, Pilz S, Sargsyan K, Lang N, Dimitrova R, Tafeit E, Giuliani A, Allmer G, Mangge H. Evaluation of risk profiles by subcutaneous adipose tissue topography in obese juveniles. Obesity, May;15(5): 1319-24, 2007
 
Pilz S, Sargsyan K, Mangge H. Hypoadiponectinemia as a risk factor for atherosclerosis? Stroke. Jul;37(7):1642, 2006
 
Stefan Pilz, Harald Mangge, Britta Wellnitz, Ursula Seelhorst, Bernhard R. Winkelmann, Beate Tiran, Bernhard O. Boehm, Winfried März. Adiponectin and mortality in patients undergoing coronary angiography (The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study). J Clin Endocrinol Metab. Nov;91(11): 4277-86, 2006
 
Pilz S, Horejsi R, Moller R, Almer G, Scharnagl H, Stojakovic T, Dimitrova R, Weihrauch G, Borkenstein M, Maerz W, Schauenstein K, Mangge H. Early atherosclerosis in obese juveniles is associated with low serum levels of adiponectin. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Aug;90(8):4792-6
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Mangge H, Schauenstein K, Stroedter L, Griesl A, Maerz W, Borkenstein M. Low grade inflammation in juvenile obesity and type 1 diabetes associated with early signs of atherosclerosis. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2004 Jul;112(7):378-82.
 
Mangge H, Hubmann H, Pilz S, Schauenstein K, Renner W, Marz W. Beyond cholesterol--inflammatory cytokines, the key mediators in atherosclerosis. Clin Chem Lab Med. 2004 May;42(5):467-74.
 
STYJOBS Homepage: www.meduni-graz.at/styjobs
Letzte Aktualisierung: 17.12.2014